光安全性评价的考虑因素

评估潜在光反应性的初步考虑因素是化合物在290~700nm 波长范围内能否吸收光子。当化合物在290~700nm波长范围内 （参考文献3）的摩尔消光系数 （MEC）不高于 1000L/mol/cm时，认为该化合物不具有足够的光反应性来产生直接的光毒性（详见注释3）。

光激活的分子可通过能量传递机制产生活性氧（ROS)，包括超氧阴离子和单线态氧。即使光反应会产生其他分子（如光加合物或细胞毒性光产物），通常也会生成 ROS。因此，紫外可见光照射后生成的 ROS 可作为潜在光毒性的标志物。

光稳定性试验（参考文献 4）也可提示潜在光反应性，但不能检测出的光反应化合物，而且仅光降解信息也不能说明药物具有光毒性，因此，仅根据光稳定性试验不能确定是否需要进一步的光安全性评价。光化学性质的评估应按照高质量科学标准进行，数据收集记录随时可用，或符合药物非临床研究质量管理规范/药品生产质量管理规范

在一定的光暴露时间内，组织内光反应化合物浓度是确定能否发生光毒性反应的关键药代动力学参数。组织内光反应化合物浓度取决于多种因素，如血浆浓度、 组织灌流情况、从血管到组织间隙、细胞隔室之间的分布，组织内化合物的结合、滞留和蓄积情况。暴露的持续时间取决于由血浆和组

   织半衰期反应出的清除率。总体上，这些参数界定了光反应化合物在组织内的平均滞留时间。

化合物在组织内的结合、滞留或蓄积对光毒性反应的发生不是关键因素。如果一个分子发生了充分的光反应，则其在达到的血浆或组织间隙浓度时可能会导致光毒性反应。然而，相比于半衰期和滞留时间较短或组织/血浆浓度比值较低的化合物，血浆半衰期较长、光暴露组织平均滞留时间较长或组织/血浆浓度比值较高的化合物更易导致光毒性反应的发生。而且化合物浓度维持在光化学反应浓度临界值以上的时间越长，在人体发生光毒性的风险就越大。

虽然低于组织浓度阈值时，光毒性反应的风险弱化有其科学合理性，但目前并没有界定化合物的通用阈值。基于具体问题具体分析的原则，根据人体实际或预期的组织药物浓度以及结合以上因素，判断不需要进一步的光安全性评价可能是合理的，如系统暴露水平很低的药物，或血浆半衰期或组织滞留时间很短的药物。

化合物与组织成分（如黑色素、角蛋白）的结合是导致组织滞留和/或蓄积的一种机制。尽管黑色素结合类药物与黑色素结合可增加其组织浓度，但研究经验表明仅根据这种结合机制不会提示存在光安全性担忧。

在动物单剂量给药的组织分布试验中，通常根据给药后多个时间点药物浓度情况即可充分评估组织/血浆浓度比、组织滞留时间和潜在滞留/蓄积性。 应根据药物的半衰期合理设置检测时间点。

已经证实，如果化合物被可见光激活且在体内组织消除半衰期较长，则在用药过程中如暴露于强光下会发生组织损伤。因此，对于那些可见光激活后具有体内光毒性或基于作用机制认为具有光毒性的化合物（如光动力治疗药物），需检测体内组织分布和组织特定的半衰期。对于仅吸收紫外光或组织消除半衰期短的药物，即使已知具有光反应性，不太可能存在体内组织光毒性风险。

一般而言，因为通过代谢通常不会产生与母核明显不同的生色基团，所以无需对代谢物进行单独的光安全性评估。

在很多情况下，药物引起的光毒性源于其化学结构，而非药理作用。但某些药理作用（如免疫抑制、血红素稳态异常）能增强光诱导反应的敏感性，如皮肤刺激性或紫外线诱导皮肤肿瘤的形成。这些间接机制没有体现在本指导原则列举的试验策略，部分间接机制可通过其他非临床药理毒理试验进行阐明和评价，其他间接机制相关的光毒性可能只有通过人用经验才能发现。