药物的光安全性评价

  本指导原则的目的是为支持药物临床试验或上市的光安全性评估推荐标准，促进技术要求的协调统一。其内容包括增加启动光安全评价的因素以及与 ICH M3（R2）第14部分光安全性试验结合考虑 （参考文献 1）。本指导原则应减少各区域之间对光安全性评价技术要求出现实质性差异的可能性。

本指导原则分为几个部分：第 2部分讨论光安全性评价的考虑因素； 第3部分介绍目前的非临床光安全性试验方法，但不涉及具体的评价策略； 第4部分介绍临床光安全性评估；第 5部分介绍如何利用第 2、3、4部分阐述的考虑因素和试验方法，评估全身给药或皮肤给药途径光安全性的策略。

根据 3R原则（减少/优化/替代），尽量减少动物的使用，应考虑采用非动物试验的方法或以临床试验数据来评估光安全性。

1.2．背景

ICH M3 （R2） 为药物研发相关的光安全性评估实施时间提供了指导性意见：建议进行潜在光毒性的初步评价，必要时，应在大样本受试者应用的临床试验（III期）开展前进行试验评估。ICH S9也介绍了肿瘤药物光安全性试验的实施时间。但 ICH M3（R2）和 ICH S9均未提供有关试验方案的具体信息。ICH S10 包括了进行光安全性试验合理性和可能的评估方案内容的具体细节。

1.3．范围

本指导原则通常适用于新的药物活性成分（APIs）、含新辅料的临床皮肤用制剂（包括皮肤贴剂）和光动力治疗产品。

因为体外试验方法预测眼部光毒性的可靠性未知，而且没有标准的体内试验方法评估经眼给药途径的药物光毒性（见注释 1），所以没有对经眼给药途径的药物提供具体指导意见。

光动力治疗药物是基于光化学反应产生期望的药理作用而开发，通常不需要增加光毒性评价，但需进行毒代动力学及组织分布评估，以期对患者作合适的风险管理。

本指导原则一般不适用于多肽、蛋白、抗体偶联或寡聚核苷酸类药物，也不适用于已上市产品成分，除非对 APIs 或辅料有新的安全性担忧（如剂型由片剂改为外用膏剂）。

1.4．一般原则

药物的光安全性评估是一个综合的认知，同时包括对光化学特征、非临床研究数据以及人体安全信息的评估，目的在于确定是否需要风险小化措施以预防人体不良事件的发生。

光安全性试验评估应结合光毒性、光过敏性、光遗传毒性、光致癌性四种不同的反应进行。当前的观点认为开展光遗传毒性（注释 2）和光致癌性试验（ICH M3(R2)注释 6）对人用药物没有意义，因此本指导原则侧重于光毒性和光过敏性，相关的定义如下：

光毒性（光刺激性）：由光诱导的，组织对光反应化合物的急性反应。

光过敏性：药物经光化学反应生成光产物（例如：蛋白加合物）导致的免疫反应。

光敏化偶尔作为描述光诱导组织反应的通用术语。但为了清晰地区分光过敏性和光毒性， 本指导原则不用光敏化。

如果一个化合物需要阐明其光毒性和/或光过敏性， 则应具有以下关键特征：

吸收光为自然光线（波长范围为 290-700nm）；

吸收紫外/可见光后产生活性物质；

在光暴露组织（如皮肤、眼睛等）有充分的分布；

如果一个化合物不满足以上条件中的一个或多个，通常不具有直接的光毒性担忧，但经由间接机制也可引起皮肤对光的敏感性增加。本指导原则列举的试验方法不能涵盖的作用机制（同见 2.4节）。